基于临床试验数据，看阿尔茨海默病标志物检测的新方向

既往，阿尔茨海默病及其他致痴呆疾病的诊断主要依赖临床评估，并可辅以影像学检查及脑脊液实验室分析。但影像学及脑脊液检测一直面临卫生专业人员匮乏，检测成本高昂、对基础设施要求高等问题。

基于血液的AD生物标志物检测的推广，为应对上述挑战提供了新途径。目前研究表明，血液标志物检测具备检测性能优、安全性高、对专业人员的依赖程度较低等优势，因而正逐渐成为优先考虑的辅助诊断工具。

尽管p-tau217等AD血液生物标志物检测已得到临床指南推荐，但经典AD血液生物标志物检测仍存在待解决的问题。

1、底层调控机制仍不清晰

tau蛋白是神经元中广泛表达的蛋白质。其天然未折叠的状态和高度灵活的结构使其能够与神经元内的多种组分（尤其是轴突中的微管）发生相互作用，从而协助维持细胞骨架的稳定性并促进其生长。

研究表明，当tau蛋白发生某些异常的生化修饰（如磷酸化）时，这种原本具有结构柔韧性的蛋白可能丧失正常功能，发生错误折叠和聚集，最终形成神经原纤维缠结，并加剧神经退行性病变进程。因此，高水平的磷酸化tau蛋白（p-tau）被作为阿尔茨海默病（AD）的主要液体生物标志物之一。

以往曾普遍认为tau蛋白的磷酸化完全属于病理过程，但新近证据并不支持这一观点。[2]

以NIA-AA指南推荐的血液AD标志物p-tau217为例。尽管既往多项研究显示其检测性能良好。但对脐带血样本及挪威痴呆症疾病起始队列的数据分析发现，健康新生儿血清中的p-tau217浓度可达约10 pg/mL，较AD患者高出近3倍。此外，在肌萎缩侧索硬化症和尼曼-匹克病患者中也观察到了p-tau217的升高。

这些结果表明，p-tau217并非AD的特异性生物标志物。加之其磷酸化机制尚未完全明确，目前将p-tau217作为单一指标用于AD诊断仍需谨慎。

2、检测便捷性仍有进一步提升空间。

相较于影像学及脑脊液检测，血液样本检测大大提升了检测的可及性。

不过，血液检测仍属于有创检测，且检测过程仍需依赖离心设备，这一定程度限制了其在基层及偏远地区筛查的广泛应用。

因此，采用更加便捷的检测样本也是AD标志物检测中的新思路。

检索ClinicalTrials,  WHO ICTRP及中国临床试验注册中心，获取2020年至今开展的AD标志物检测临床试验，排除已被临床指南推荐的标志物（包括：Aβ42, Aβ40, p-tau217, p-tau181, p-tau231, MTBR-tau243, NfL, GFAP, α突触核蛋白等），排除影像学方法相关临床试验，剩余临床试验用于本次分析。（检索过程中难免有遗漏，仅供参考）

1、新标志物

既往开展的临床试验中，相关AD诊断其他标志物包括：microRNA类，血糖，粪便及全血微生物特征谱，硫化氢，微管相关蛋白（MAPs）的同型半胱氨酸化修饰，抗RACH（乙酰胆碱受体）抗体， P(Ser312)-IRS-1/IRS-1比值，脑源性外泌体相关标志物，尿液甲酸，载脂蛋白M，TRPC6，p-tau262、p-tau356、细胞外囊泡分子检测等。（附录二）

在此仅对已有较多研究的标志物做简要解释。

microRNA类标志物

多项研究表明，与健康对照组相比，阿尔茨海默病（AD）患者脑组织中miRNA表达谱存在显著改变，miRNA的表达失调与AD病理密切相关。

既往研究中，如miR-107、miR-132/212、miR-146a和miR-384等一种或多种miRNA在AD发生过程中呈现出显著变化。但对于血液样本，不同研究中对于miRNA标志物的选择尚未达成完全一致。[4]

由于AD发展过程中miRNA调控机制相对复杂，其是否可稳定用于AD早期诊断仍有待进一步确定。

TRPC6

TRPC6（Transient Receptor  Potential Canonical 6)可特异性抑制淀粉样前体蛋白的γ-分泌酶切割，减少β-淀粉样蛋白产生。

我国王以政院士研究团队既往证明TRPC6的表达水平与AD疾病严重程度呈负相关，且TRPC6 mRNA水平变化具有特异性。[5]

参考公开数据，相关外周血TRPC6核酸扩增试剂从2016年开始进入产业化。目前已经完成临床试验，正在三类注册之中。

该产品临床试验过程中共入组1109例样本，对照PET或脑脊液检测金标准，准确度达91%、灵敏度达87%、特异性达93%。检测准确性达到NIA-AA指南要求。

但实际应用过程中，尚需评估其与p-tau217等标志物相比，是否具备性价比优势。

除以上临床试验中提及的部分新标志物外，其他血液检测标志物，如：BDNF(脑源性神经营养因子)等也是潜在诊断标志物之一。

2、新样本类型

为进一步提高检测的便捷性与可及性，其他样本类型，如泪液、视网膜变化、唾液、鼻分泌物、粪便等多种样本类型已被用于AD标志物检测相关研究中。

其中泪液及唾液是体外诊断临床试验较多的新样本类型。（附录一，下图）

唾液

既往研究表明，人脑与唾液之间通过通路联系，阿尔茨海默病可能改变唾液的质构特性与定量参数。与血液相比，唾液更易获取且可短时间内重复获取。

2025年发表的一篇系统综述中汇总了30篇唾液AD检测相关的研究，分析表明，Aβ42、tau蛋白及乳铁蛋白等标志物可在AD患者唾液中检测到，这些指标可为该神经退行性疾病的早期诊断提供可靠支持。[3]

其中，β-淀粉样蛋白的合并AUC值为0.803，乳铁蛋白的合并AUC值为0.896。

不过，整体看，基于唾液的AD相关标志物检测性能仍难以达到或超过血液相关标志物的检测性能，且仍缺乏大规模人群研究。

泪液

眼与脑关联紧密，且泪液样本采集具备无创的优势。

以泪液为样本类型进行AD检测的相关研究逐渐增加。既往研究中已有通过检测泪液中溶菌酶-C、脂质运载蛋白-1、泪腺分泌肽、皮离蛋白、microRNAs、Aβ42、Aβ40、T-tau及P-tau等相关标志物的研究，但仍缺乏多中心大样本量研究，是否可用于AD精准诊断仍有待确认。

此外，亦有肠道微生态、口腔微生态及鼻分泌物标志物相关研究，但整体仍缺乏多中心大样本量研究结果。

除以上新标志物及新样本类型外，质谱等技术也已应用于相关血液标志物检测。既往研究证明通过质谱法检测血浆p-tau217与非p-tau217的比值（称为%p-tau217）优于基于免疫分析法的p-tau217检测，但需要的检测设备相对复杂。

总之，整体看，基于脑脊液及血液的经典AD标志物检测仍将是未来一段时间内AD体液标志物检测的主流检测方法。

其他的AD标志物检测方法主要包括两类，一类是开发新兴诊断标志物，包括miRNA, TRPC6及其他磷酸化tau蛋白等。一类是采用更加便捷的样本类型，例如唾液及泪液。

与经典血液标志物相比，miRNA相关研究虽然较多，但不同研究间的标志物选取尚难以形成一致，检测的可重复性仍待进一步研究确认。外周血TRPC6核酸检测为我国科学家开发的AD血液分子检测标志物，从公开数据看，该方法具备相对较好的检测性能，可能在AD检测中具备较好应用前景。

泪液及唾液样本AD检测虽具备无创及易获取的优势，但尚需大规模临床试验证明其检测性能达到或接近现有血液样本标志物检测。

参考文献：

[1] Salvadó G et al. Plasma Phosphorylated Tau 217 to Identify Preclinical Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2025 Sep 15.

[2] Hunt V. An Alzheimer Biomarker Is Elevated in Newborns-Dementia Researchers Want to Know How They Clear It. JAMA. 2025 Sep 9;334(10):847-848. 

[3] Nijakowski K, Owecki W, Jankowski J, Surdacka A. Salivary Biomarkers for Alzheimer's Disease: A Systematic Review with Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2024 Jan 18;25(2):1168. 

[4] Mohammadpour M, Saeidi K, Ferdosi F, Khanifar H, Dadgostar E, Zakizadeh F, Abdolghaderi S, Khatami SH. Non-coding RNA biomarkers in Alzheimer's disease. Clin Chim Acta. 2025 Aug 15;576:120427.

[5] Lu R, Wang J, Tao R, Wang J, Zhu T, Guo W, Sun Y, Li H, Gao Y, Zhang W, Fowler CJ, Li Q, Chen S, Wu Z, Masters CL, Zhong C, Jing N, Wang Y, Wang Y. Reduced TRPC6 mRNA levels in the blood cells of patients with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Mol Psychiatry. 2018 Mar;23(3):767-776.

附录一 新样本类型进行AD检测的临床试验信息（2020-2025）