根据一些行业专家的说法，通过将疾病检测和监测从静态数据点转变为从医疗环境中解放出来的连续数据流，医疗级可穿戴技术可能预示着诊断领域的一场革命。可穿戴设备可以检测生物样本中的分析物，尤其是汗液、组织液和呼出的气体，它们正越来越接近临床应用，在邻近领域的成功也激发了商业潜力。采集多种生物物理标志物的可穿戴设备也正迅速从健康领域转移到临床领域，有可能成为诊断或患者监测工具。连续的、远程的、实时的、定量的检测——而不是在结果报告上有长时间延迟的偶发检测——可能改变临床诊断的方式是不确定的。然而，尽管可穿戴诊断设备仍面临验证和监管障碍，但消费者对可穿戴技术的接受程度不断提高，以及材料成本节约方面的进步，正在为加速临床应用开辟道路。正如7月份发表在《高级科学》（Advanced Science）杂志上的一篇对该领域的评论所指出的那样，可穿戴诊断设备减少了在集中实验室反复采集样本和测试的需要，相反，它赋予了“个性化医疗的无线和远程实践”力量。两年前，慕尼黑工业大学（Technical University of Munich）研究医疗传感器和可穿戴设备的副教授Can Dincer及其同事在《自然评论材料》（Nature Reviews Materials）上发表了一篇关于可穿戴诊断设备的评论，他在文章中写道，这场革命的一个主要催化剂是，消费者和医疗可穿戴设备之间的界限“越来越模糊”。Dincer在最近的一次采访中表示，随着媒体对可穿戴设备临床应用的最新评论，可穿戴临床诊断正在向商业化迈进，过去几年出现了一些特别有前途的项目和初创公司。这个领域发展如此之快，以至于描述它的词汇也在不断变化。去年，咨询公司Health Advances在一份白皮书中试图解决这个问题，根据主要利益相关者和预期索赔等因素，将整个数字医疗技术领域划分为八个子领域，其中包括数字诊断。不过，“目前还没有一种通用的语言，”健康促进组织的合伙人杰夫·亚伯拉罕说。尽管学术界和企业在这些新技术方面走在了前面，但总体而言，“数字化仍有一点不稳定——这是有趣的部分。”健康进步小组选择了“数字诊断”一词，以涵盖数字医学中用于检测和表征疾病或测量疾病状态、反应、进展或复发的有效工具。范德比尔特大学（Vanderbilt University）临床化学和即时护理测试医学主任詹姆斯•尼科尔斯（James Nichols）是目前使用“移动医疗”（mobile health）一词来描述整个临床可穿戴设备领域的人之一。与此同时，Dincer和他的同事们将只有数字的、可穿戴的传感器称为第一代可穿戴设备。相比之下，第二代可穿戴设备涉及生物流体的生化和多模式监测，包括那些通过皮肤贴片、隐形眼镜、婴儿尿布甚至纹身进行非侵入性监测的设备，以及更具侵入性的微针和注射设备。对生物流体样本进行设备上分析的可穿戴设备不被认为是体外诊断，因为根据定义，该术语要求将样本放置在（玻璃）皿或管中。因此，在五年前的一篇综述中提出了“体内诊断”一词，指佩戴在身上的设备，例如对汗液或呼出液（EBC）进行取样，而“体内诊断”指的是通过穿透皮肤对体液（如组织液）进行取样的设备。但无论是在体内还是在体外，诊断可穿戴技术都需要可扩展、低成本，并证明临床实用性才能被广泛采用。在这里，人工智能在医疗保健领域的冲击，加上石墨烯片和柔性电子产品等较新的先进材料，正在迅速克服数据分析和成本障碍。即使这些催化剂尚未完全发挥作用，雅培（Abbott）的连续血糖监测仪（CGM）——位于其“生物可穿戴设备”业务中——以及佳得乐（Gatorade）的Gx汗液贴等产品可能预示着可穿戴诊断设备的商业潜力。然而，正如Vanderbilt的Nichols所强调的，数据传输和互操作性仍然是可穿戴临床诊断的关键问题，因为连续的测量会产生连续的数据流。健康进步公司副总裁玛莎·奥尼尔对此表示赞同。对于可穿戴诊断设备，“我们需要弄清楚如何使用这些数据，实际的工作流程和效率是什么，以便将这些信息提供给需要它的人，这样它就可以影响患者的护理和患者的结果，”她说。Nichols还是临床化学和检验医学联合会流动卫生和检验医学生物工程委员会（IFCC-C-MHBLM）主席。Nichols说，虽然IFCC-C-MHBLM在2021年进行的一项调查显示，实验室医学专家对数字化创新和转型充满热情，并对合作抱有很高的期望，但今年早些时候，委员会还发表了一份立场声明，除其他外，建议将基于生物传感器的诊断与患者的电子病历相结合。在某些方面，连续血糖监测仪(Continuous Glucose Monitoring，CGM)正在为其他可穿戴技术铺平道路，因为它们在过去十年中已经彻底改变了糖尿病的治疗。每天多次用手指戳手指的工作已经一去不复返了，取而代之的是一种可穿戴设备，它可以测量皮肤表面下的间质液（ISF）中的葡萄糖。这个市场是巨大的，而且还在不断增长。根据美国疾病控制与预防中心的数据，2021年美国估计有3800万人患有糖尿病。在第47周初发表在《柳叶刀》（the Lancet）上的一项研究的作者估计，2022年全球有8.28亿例糖尿病病例，而根据世界卫生组织（World Health Organization）和国际糖尿病联合会（International diabetes Federation）的数据，去年糖尿病导致200多万人死亡，医疗支出近1万亿美元。根据《生物工程与转化医学》的一篇综述，雅培是使用针基酶电极检测葡萄糖的四家领先的CGM制造商之一，另外三家是Dexcom、Medtronic和Eversense。雅培利用2004年以12亿美元收购TheraSense获得的部分核心知识产权，于2017年在美国推出了Freestyle Libre，并于2022年表示正在开发一种同时监测葡萄糖和酮类的双传感器。2024年第三季度，雅培连续血糖监测仪的销售额超过16亿美元，该公司表示，预计2024年的年销售额将超过60亿美元。与此同时，该公司预计到2028年CGM的累计销售额将达到100亿美元。它还宣布第五次与胰岛素给药泵制造商合作，将其CGM传感器与自动胰岛素输送系统连接起来。雅培董事长兼首席执行官罗伯特·福特（Robert Ford）在与投资者的电话会议上表示，目前全球有1000万CGM用户，发达国家有超过1亿糖尿病患者。“我认为这是一个具有大众市场潜力的市场，”他说，“只要你从技术角度保持领先，”以及从规模和成本角度来看。根据2023年对CGM的回顾，基于生物传感器的体内或体内诊断，特别是葡萄糖生物传感器，往往有五种口味：基于组织的传感器，酶和非酶传感器，免疫传感器和核酸传感器。修改CGM生物传感器的识别元素可能使它们能够检测“乳酸、胆固醇、酮类和各种代谢物等多种分析物”，作者在《亚历山大工程杂志》上发表的研究报告中写道，这种多功能“为可穿戴设备开辟了道路，将其范围扩大到血糖监测之外，有可能实现全面的实时健康监测。”事实上，雅培在2022年表示，其计划在其Libre系统中添加其他分析物，如酮类和乳酸盐，该系统使用针头获取患者样本。与此同时，学术界和商界正在努力将可穿戴血糖和其他代谢物监测技术应用于微创的可穿戴设备，比如微针贴片。美国西北大学的研究员约翰·罗杰斯（John Rogers）对完全无创诊断很感兴趣，他在一次采访中说，部分原因是侵入性样本类型，如血液、尿液，甚至是间质液，已经得到了很好的探索。他指出，在非侵入性样本类型中，眼泪可能很难监测，尿液不是连续的，唾液很容易被污染。他说，汗液恰好是诊断囊性纤维化的临床金标准样本类型，而且是生化信息的丰富来源。事实上，该团队最近在《科学转化医学》杂志上描述了用于诊断婴儿囊性纤维化的汗液贴纸。“组织液和血浆中的几乎任何东西都会通过扩散过程反射到汗液中，”他说。罗杰斯的实验室认为，由于样本收集问题，对汗液的探索不足，因此开发了一种“贴纸实验室”设备，该设备由柔软材料制成，可以捕获原始汗液，并由汗腺本身的自然泵送作用提供动力。该团队最初于2016年进行了描述，将水合作用和电解质浓度的比色读数作为首次应用。罗杰斯说：“论文发表一个月后，佳得乐的总裁联系了我们，他们当然对田径运动中的汗液很感兴趣，所以他们有兴趣和我们合作开发一款产品。”结果就是Gx汗水贴片，目前两包的零售价为24美元。罗杰斯说：“这是一个很好的方法，让技术走出学术环境，并开始考虑如何建立一条生产线，我认为，最终将与医疗应用交叉。”罗杰斯说，Epicore Biosystems公司目前正与石油和天然气制造商合作，将这项技术商业化，用于监测那些需要剧烈运动或在炎热环境中工作的工人，以及与美国反兴奋剂机构合作对运动员进行药物测试。除了工业安全和健康之外，这项技术还可以用于临床研究，因为根据《蛋白质组学杂志》（Journal of Proteomics）的一项研究，汗液中有800种独特的蛋白质，以及32000多种内源性肽。在这个业务部门，贴片作为收集设备，样本在实验室进行分析，以生成关于汗液生物标志物水平和趋势的发现数据报告。罗杰斯指出，目前一些一次性的汗液检测方法——比如囊性纤维化的氯化物检测，或者帕金森病治疗中的左旋多巴药物浓度——也有可能成为监测治疗反应的持续措施。他说，临床使用基于汗液的可穿戴设备将需要大量的验证和试验，但“我认为没有任何基本的工程障碍。”罗杰斯说，其他几个实验室的类似工作现在正在创造一个关键的研究质量，这推动了该领域的发展。例如，加州大学圣地亚哥分校可穿戴传感器中心的研究小组最近在《自然电子》杂志上描述了一种“指尖可穿戴”生物传感器，它可以长时间检测葡萄糖、维生素C、乳酸和左旋多巴。与此同时，加州理工学院（California Institute of Technology）的科学家们的研究，催生了一家名为sperity的衍生公司，该公司目前正将雌二醇、黄体酮和黄体生成素的无创持续监测商业化。该公司最近获得了100万美元的种子基金和300万美元的ARPA-H Spark奖，以开发一种可穿戴的慢性疼痛汗液传感器。Persperity技术依赖于适体纳米生物传感器和靶诱导的链位移，该技术发表在9月份的《自然纳米技术》杂志上。与此同时，总部位于休斯顿的Enlisense公司的联合创始人兼首席执行官Sriram Muthukumar受到雅培CGM技术的启发，他在接受采访时表示，雅培的CGM技术让他想到，“如果你能测量血糖，你就能测量许多其他生物标志物。”Enlisense成立于2014年，最近从隐形模式中脱颖而出，该公司正在将多种使用基于捕获探针的生物传感器的可穿戴设备商业化。该公司追求汗液中的许多生物标志物，但其对临床领域的关注在某种程度上限制了它对特定疾病索赔可能的指标。在克罗恩病和结肠炎基金会的支持下，Enlisense希望将一种名为IBD Aware的可穿戴设备商业化，该设备可以检测汗液中的白细胞介素-6和c反应蛋白，以持续监测炎症性肠病。“我们设计它是为了解决付款人、病人和提供者之间的差距，”Muthukumar说，因为慢性病监测的测试间隔有点像猜谜游戏。该检测方法目前正与西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine）的合作者进行临床试验。不过，该公司也仍在研究面向消费者的非临床检测方法，包括一款名为Corti的可穿戴汗液追踪器，用于测量慢性疾病患者、轮班工作者和健康爱好者的皮质醇、褪黑激素和炎症标志物。该公司在其网站上告诉消费者：“实时追踪你的压力。”Enlisense技术还可以测量汗液中的脑源性胶质纤维酸性蛋白和白细胞介素-6，作为治疗创伤性脑损伤的潜在机制。汗液传感器甚至被用于可穿戴式检测与双相情感障碍和精神分裂症等精神疾病有关的分析物。继Oura睡眠监测环和其他可穿戴传感器在大流行期间成功预测新冠病毒感染后，纯数字可穿戴设备似乎正以更快的速度进入临床应用。例如，RCE技术公司最近对腕带红外传感器进行的一项多位点前瞻性研究表明，该设备可以在三分钟内检测到高灵敏度的心肌肌钙蛋白- 1（一种心脏病发作的蛋白质生物标志物）升高，与中心实验室测试相比，具有高灵敏度、特异性和阴性预测值。据该公司网站介绍，该公司计划明年启动临床试验，并于2026年推出该系统供急诊科使用。罗杰斯在美国西北大学的团队在可穿戴技术的开发中发挥了作用，现在创业公司Sibel正在将其商业化。该公司的Anne设备于2021年获得美国食品和药物管理局（fda）的批准，可以无线跟踪家庭或医院环境中的各种生物物理生物标志物，包括心电图波形、心率、呼吸频率、活动、跌倒检测、体位和皮肤温度。与此同时，亚当的设备可以追踪声音生物标志物、睡眠指标、抓伤事件、吞咽计数、身体运动、咳嗽计数、心率、体位、呼吸频率、皮肤温度和步数。Sibel还将其平台用于新生儿和孕产妇的连续健康监测，前者获得了FDA的批准，后者是最近美国国立卫生研究院快速加速诊断（RADx）挑战赛的获胜者。穿戴式传感器还可以追踪，甚至预测具有较长症状前阶段的退行性神经系统疾病，如亨廷顿氏病和帕金森病。例如，在2013年至2015年期间，英国生物银行（UK Biobank）要求103,712名参与者佩戴Axivity公司的3D运动跟踪加速度计，每人佩戴一周。正如去年在《自然医学》杂志上所描述的那样，将这些前瞻性收集的数据与结果信息（包括196名在随后的七年内被诊断患有帕金森病的人）相结合，使研究人员能够开发出一种算法来预测谁会患上帕金森病，以及何时可能仅从加速度计数据中进行诊断。呼气也是一种有趣的非侵入性样本类型，目前正在由几家公司进行探索，其中包括DiagMetrics，该公司去年获得了联邦资金，用于呼气冷凝物面罩检测，该检测使用半导体生物传感器与纳米梭状菌抗体模拟蛋白（nanoCLAMPs）相结合。今年8月，加州理工学院的高伟和他的同事在《科学》杂志上发表了一项概念验证研究，描述了一种呼气冷凝水“智能口罩”，它使用微流体和低成本、可打印的无线电化学生物传感器阵列来同时监测酒精、硝酸盐、pH值和温度等分析物。作者写道，这种智能口罩“在分子水平上揭示了丰富的个性化健康信息”。在临床应用方面，它能够连续监测，并可能被用作哮喘患者的“炎症计”和气道酸化的测量，以及慢性阻塞性肺病患者血清尿素升高的测量。同时，微针贴片已被用于检测间质液中的核酸，包括Epstein-Barr病毒无细胞DNA，这是鼻咽癌的重要生物标志物。使用微针的设备只需要穿透皮肤大约十分之一的深度，就像针头传感器一样，并且可以容纳多种分析物的传感器。例如，创业公司Biolinq正在开发一种基于微针的可穿戴设备，用于葡萄糖和其他分析物的检测。伦敦帝国理工学院的研究员Ali Yetisen和他的同事最近也描述了一种使用Förster共振能量转移（FRET）为基础的水凝胶传感器的微针阵列。作者在《生物传感器和生物电子学》杂志上说，这种可穿戴贴片有可能通过改变基于水凝胶的生物医学光子学中的生物标志物特异性受体来检测多糖、蛋白质和电解质，荧光信号会自动转换并无线传输。此外，今年发表在ACS Nano上的一篇关于基于微针的可穿戴设备的综述表明，它们既可以检测疾病，也可以提供治疗。因此，微针贴片有可能被应用于治疗。沿着这些思路，使用封装工程细菌的纹身生物传感器有可能检测分析物，也可能释放治疗药物。同样，Enlisense正在与梅奥诊所合作进行其4280万美元的ARPA-H项目，名为Engage Assess SecretE (EASE)，旨在封装活的转基因细胞，可以检测炎症生物标志物并产生单克隆抗体来治疗IBD。最后，阿片类药物过量的解毒剂——纳洛酮——是如此便宜和易于管理，现在甚至可以在自动售货机上买到。然而，在美国，每年有超过8万人死于阿片类药物过量，部分原因是这种药物在过量服用时需要附近的另一个人给药。上个月在《科学进展》（Science Advances）杂志上描述的一种植入式设备可以持续监测人体，当检测到过量的迹象时，它可以泵出纳洛酮并向紧急服务部门发出警报。罗杰斯说，西北大学的罗杰斯和许多其他实验室的研究人员开发了这种设备，现在正在寻找行业合作伙伴将其商业化。随着可穿戴技术的研发蓬勃发展，可穿戴设备运动可能会重塑诊断。正如Nichols所指出的那样，像cgm这样的连续监测可以提供随时间推移的临床数据，这是手动发作性测试根本无法做到的。这些趋势反过来可以为治疗提供信息，例如，帮助患者保持在一个范围内，或者在她变得低血糖之前告诫她吃东西。“从长远来看，这会延长你的寿命，并预防其他与糖尿病相关的健康问题，如终末期肾病，”他说。“量化自我”的趋势——个人用技术跟踪自己的健康状况，并与他人和设备制造商分享他们的数据，以改善健康和福祉——不太可能很快消失，在健康和保健领域，消费者越来越渴望在颗粒级、分子级上跟踪自己的健康状况。Enlisense的Muthakumar表示，消费者对可穿戴医疗设备的巨大需求似乎很可能将这些技术推向市场。去年夏天，雅培推出了经fda批准的非处方健康和保健可穿戴设备Lingo。“无论你的健康目标是什么，血糖管理都很重要，”Lingo网站告诉消费者。去年，雅培表示计划在Lingo中添加酮和乳酸检测。范德比尔特大学的尼科尔斯说，他看到越来越多的非糖尿病同事佩戴CGM设备来帮助控制代谢。作为一个n / 1的实验，他们问，“嘿，如果我出去吃披萨，我的糖会比我吃牛排或健康沙拉更多吗？’”他说。来源：360Dx，作者：Madeleine Johnson
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