国内真菌分子检测产品格局及趋势分析

真菌感染已成为全球公共卫生的重要挑战。近年来，侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）新发病例和死亡人数不断上升。在 IFD 中，侵袭性肺真菌病（IPFD）占比最高。

最新估算数据显示，全球侵袭性真菌感染年发病约650万例，致死380万例，其中直接归因死亡约250万例。我国每年有超过 500 万人受到 IFD 的威胁。各类疾病估算每年发病人数见图1。

图1 全球致死性侵袭性真菌病及慢性肺曲霉病估计年发病情况

真菌感染高危人群多样。导管侵入性操作、HIV/艾滋病、血液系统疾病、移植、肺结核、慢阻肺（COPD）、流感、新型冠状病毒感染、免疫抑制剂使用者等人群均为真菌感染高风险人群。

世界卫生组织于2022年制定了第 1 份真菌重点病原体清单，列出最需要关注的真菌病原体。清单将需关注真菌分成紧急优先组、高度优先组及中等优先组。（图2）

其中，念珠菌、曲霉和隐球菌是人类真菌感染的主要病原体，占真菌感染导致死亡的90%以上。

图2 WHO 真菌重点病原体清单

常用的真菌检测方法有以下几类，其优劣势见表2。

表2 常用真菌检测方法优劣势比较

1、整体情况

国内真菌检测产品，主要包括真菌培养及药敏、过敏原检测（主要涉及曲霉等霉菌的过敏原检测）、G试验、免疫检测及分子检测。（本次分析未纳入生殖道真菌相关检测产品）。

检索DataMed数据库，国内粗略估算，约有150款相关产品。（图 3）

• 免疫检测产品25款，涉及隐球菌、曲霉、念珠菌、马尔尼菲蓝状菌等病原体。（附录一）

• G试验20款。（附录一）

• 分子检测产品14款。

图3 国内真菌检测产品分类与构成情况

2、国内真菌检测主要企业

从获批产品数量看：

丹娜生物为国内真菌感染检测产品获批数量最多的企业，主要专注于免疫学检测方法。并在今年6月取得首款分子检测产品注册证。

分子检测方法中，杭州缔蓝生物、泰普生物、北京卓诚惠生为获批产品数量较多的企业。丹娜生物、上海捷诺生物、圣湘生物、之江生物、拜奥法尔诊断各有一款分子检测产品获批。

其他检测方法及其部分代表性企业见图4，在此不做深入讨论。

如表2 所示，14款真菌分子检测产品基本信息如下：

表2 国内14款真菌分子检测产品信息

经对比，有如下特点：

第一类：念珠菌检测

4款产品均集中在白色念珠菌、热点念珠菌和光滑念珠菌。

区别在于：

• 杭州缔蓝生物以一款产品鉴定三类念珠菌，检测便捷性和成本效益更高，相应对引物设计提出更高要求，需要确保产品的特异性。

• 泰普生物以3款产品分别覆盖3种念珠菌。

  
  

第二类：曲霉检测

4款曲霉检测产品主要的差异点有：

• 是否可鉴定到种。

  其中丹娜生物和杭州缔蓝生物的检测产品宣称可鉴定到种。利于临床精准用药

• 检测样本类型差异。

  与其他3款产品不同，丹娜生物的检测产品选择BALF为检测样本，其提示下呼吸道感染的临床价值更大，但样本获取难度高。

  
  

第三类：耶氏肺孢子菌

耶氏肺孢子菌无法培养。基于PCR的核酸检测因检测性能高，在耶氏肺孢子菌辅助诊断中有一定优势。

从已知数据看，2款产品中，杭州缔蓝生物耶肺检测产品支持的样本类型更多，包括痰液和BALF。

第四类：跨属联检试剂盒

真菌因基因组大、多样性强、近缘物种区分困难、对破壁强度要求不同等特征，在多病原联合检测上存在一定技术难度。

两款跨属联检试剂盒均关注曲霉、耶氏肺孢子菌及新型隐球菌三类病原。

曲霉和新型隐球菌属于难破壁真菌，而耶氏肺孢子菌滋养体阶段难以耐受强破壁，因此联合检测三类病原体，对提取阶段技术要求同样较高。

从可获得的信息看，2款产品中，圣湘生物产品支持BALF和痰液两种样本类型，覆盖样本类型更全面。

此外，上海之江生物有一款真菌26S rRNA基因核酸测定试剂盒。

拜奥法尔诊断有限公司有一款14联脑膜炎检测产品，可同时检测新型隐球菌及脑膜炎常见细菌和病毒，尚未见国内有相关竞品获批。

1、基于数字PCR的真菌感染检测

真菌血症的病死率约为0.4/10万，以念珠菌血症多见。真菌血流感染若转为脓毒症则病情危急。因此血流感染对检测的时效性要求很高。

并且，血流感染发生时，血液中的病原体载量仍相对低（可能＜1 CFU/mL），血液中cfDNA半衰期短，片段长度短（< 100 bp）。

因此，真菌血流感染核酸检测对技术要求较高。mNGS现已广泛应用于真菌血流感染的辅助诊断。但也存在检测周期长、破壁困难、成本高等问题。

数字PCR技术因高灵敏度、可定量、易于实现多联检等优势，可能是未来真菌血流感染快速检测的重要方向。

伴随着首款血流感染数字PCR检测产品的获批，可以预想，未来将会有更多真菌血流感染数字PCR产品获批。

同时，与qPCR相比，除血液样本外，数字PCR技术在检测痰液、BALF、脑脊液等样本中也有一定性能优势。

2、检测病原种类的增加

a 扩大真菌检测谱

根据以上分析，现有获批产品仅覆盖了念珠菌、曲霉、耶氏肺孢子菌等主要的侵袭性真菌病原体，且产品数量仍有限。

尚未有其他真菌，如毛霉、镰刀菌、组织胞浆菌、耳念珠菌等真菌核酸检测产品获批。精准检测仍需依赖tNGS、mNGS等产品。

另外，基于新的探针或引物设计路线，开发特异性联合检测念珠菌、曲霉、新型隐球菌等真菌的多重检测产品仍有待突破。

b 增加真菌与其他细菌、病毒联合检测产品

例如，肺结核患者由于免疫力低下，更容易合并肺部真菌感染。

进行结核诊断的同时，有同步进行肺部真菌的检测的临床需求。且二者均属于难破壁病原体。因此，联合检测结核及真菌的产品会是未来产品获批的方向之一。

此外，参考国外已获批产品，脑膜炎相关真菌、细菌及病毒联检产品也是重要方向。

3、耐药检测

在治疗念珠菌感染中，唑类是应用最多的药物。

研究数据显示，住院患者中，约有7%的念珠菌血流感染存在耐药，且大多数耳念珠菌具有多重耐药性。

白念珠菌是侵袭性念珠菌病的主要致病菌。其可通过ERG11、FKS1等基因突变对唑类及棘白菌素产生耐药性。但目前其耐药性的鉴定仍主要依赖培养。

曲霉耐药仍不可忽视。研究表明，烟曲霉对唑类的平均耐药率约为5.5%，并呈上升趋势。

并且，除单点突变外，烟曲霉Cyp51A基因启动子区34 bp的串联序列插入（TR34/L98H型）的唑类耐药为我国独有且常见耐药突变。

目前国内尚无真菌耐药检测产品获批。

因此，伴随着真菌耐药率的上升，结合测序等手段开发快速真菌耐药检测分子产品仍是未来真菌分子检测中的重点。

总之，当前国内获批的真菌分子检测产品仍相对少，国内仅有7家公司有相关获批产品，且在真菌联检、真菌耐药检测及多样本类型真菌检测上仍存在一定增长空间。伴随着真菌感染率的逐步上升，真菌感染分子检测产品数量将加速上升，其市场竞争将进一步加剧。

参考文献：

Denning DW. Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect Dis. 2024 Jul;24(7):e428-e438. 

WHO, Landscape analysis of commercially available and pipeline in vitro diagnostics for fungal priority pathogens

胡雨凡, 徐保平. 真菌耐药机制与现状 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2024, 39(1) : 15-19.

附录一 获批的真菌G试验及免疫检测产品信息