从获证产品分析，国内微生物耐药检测还存在哪些市场空白？

背景

根据Lancet杂志2024年9月报道[1]：2021年约有471万死亡病例与抗菌药物耐药性相关，其中114万死亡可直接归因于细菌耐药性。2050年全球可能发生191万例耐药性直接归因死亡和822万例相关死亡。

聚焦国内情况，CHINET 2024年细菌耐药监测结果显示[2]，我国微生物耐药形势同样严峻。研究收集临床分离菌株超过45万株，排名前5位的是：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。监测结果显示：碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的检出率仍保持高位，对抗菌药物耐药率高。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率为30%左右，万古霉素耐药屎肠球菌的检出率持续上升。

微生物耐药检测技术概览

目前主流耐药检测技术包括传统药敏试验、分子技术、质谱技术、微流控和生物传感器等。每种技术都有其独特的优势和局限性，临床应用中需根据具体场景选择合适的方法。各类检测方法的优劣势比较见附表2 [3, 4]，供参考。

国内批准的耐药检测产品概览

检索DataMed数据库（https://cndatamed.com/data/center.html），当前用于微生物耐药检测相关的产品共363款，其中药敏试验相关产品共333款，其他检测技术方法共30款，详细可见附录1。临床实践中，经病原微生物培养进行药敏检测是金标准方法，但往往需要较长的时间，容易耽误患者的及时治疗，因而需要其他方法予以补充。本次着重探讨除药敏试验外，其他耐药检测方法的获批情况。

进一步细分30款除药敏试验外的检测产品，从覆盖病原体看，结核分枝杆菌复合群（15）、肠杆菌等产碳青霉烯酶类细菌（5）及乙型肝炎病毒（4）产品数量分列前3位；从技术策略上看，荧光PCR技术、PCR+一代测序及胶体金策略为当前获批产品主要采用的技术策略。（图1）

市场空白分析

基于目前NMPA批准的耐药检测产品，当前耐药检测仍存在以下市场空白：

1、结核分枝杆菌检测的药物覆盖不全面

尽管当前已获批产品中有15款为结核分枝杆菌复合群相关产品，目标药物涵盖了利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素及氟喹诺酮类药物等常用药物。但仍然难以做到全面覆盖。根据WHO2022年数据[5]，全球估计有41万人患有耐多药结核病或利福平耐药结核病。此时，贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺、吡嗪酰胺和氯法齐明等二线药物或新药为首选治疗药物。但目前获批产品中，尚缺乏相应耐药突变检测产品。

2、尚未有非结核分枝杆菌（NTM）、曲霉等真菌及病毒（除乙肝病毒外）耐药检测产品获批

根据非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）[6]，大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物耐药。并且，对于NTM，体外药敏试验结果与临床疗效的关系整体尚不明确，仅存在部分相对明确的关系。因此，针对常见的NTM，如鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌及胞内分枝杆菌开展相应耐药检测，利于快速指导用药。

同样，侵袭性真菌病是尚未被充分认知的新兴全球健康威胁，据统计，每年约有150万人死于侵袭性真菌感染。随着抗真菌耐药性的快速出现以及诊断和治疗手段的缺乏，侵袭性真菌病带来的负担会进一步加重。根据WHO 2022年发布的针对真菌耐药性威胁的全球应对策略报告[7]，耳念珠菌对氟康唑的耐药率高达87-100%，曲霉属唑类耐药呈现上升趋势。热带念珠菌、赛多孢酶及节荚孢霉等真菌的药物耐药性亦需要关注。

另外，免疫低下人群中的人巨细胞病毒耐药、水痘带状疱疹病毒及单纯疱疹病毒等病毒耐药亦困扰临床治疗，相关耐药的检测能够为临床治疗指明方向。

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新兴的耐药检测技术是否填补了以上空白？

1、tNGS

2024年，WHO推荐tNGS用于结核分枝杆菌分子药敏检测，最新的国内专家共识中也建议tNGS用于呼吸道标本的结核分枝杆菌鉴定、耐药基因及其突变位点的检测[8]。但是，对于其他病原体，仅在耐药基因与表型关联性强时，建议送检tNGS。

tNGS技术设备依赖性强、检测成本高、低病原载量样本的耐药突变检测灵敏度不足。并且，微生物耐药机制复杂，tNGS检测目前尚难以解决部分微生物的基因型和表型关联问题、基因突变与物种关联问题。因此，对于tNGS检测非结核分枝杆菌、曲霉等真菌及病毒耐药的性能仍需进一步数据验证。

2、MLDI-TOF-MS

既往已有质谱技术在白色念珠菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、产KPC肺炎克雷伯及多粘菌素耐药相关的研究或应用[9]。质谱技术设备依赖性强，并依赖菌种数据库构建。同时，质谱技术进行准确耐药检测一般适用于可体外培养并形成纯菌落的病原微生物。另外，质谱技术在混合菌及近缘物种区分上仍存在一定困难。

3、核酸质谱

核酸质谱技术结合了多重PCR和质谱两种技术，具有多靶点、高灵敏、低成本、无需培养的优势。目前该类技术主要应用于结核及非结核分枝杆菌的耐药突变检测中[10]。可以预想，随着检测技术和微生物耐药研究的进步，该类技术在微生物耐药检测中将展示出较好的应用前景。

总体看，以上新兴技术为结核分枝杆菌耐药检测不全面、异质性耐药识别以及非结核分枝杆菌耐药检测等问题提供了新的解决途径。但以上技术在曲霉等真菌耐药、病毒耐药检测上的表现仍有待确认。并且，受到设备成本、合规性限制，以上产品在临床上的广泛应用仍需要时间。

附录1 除药敏试验外，NMPA批准的耐药检测产品概览